生物製剤の製造プロセスと品質に対するコントロールの確立

101679_Large-Molecule_1575263331患者様が薬剤ボトルのラベル表記を読むときは、中身が正しい薬剤で、安全かつ望む効き目があり、正しい服用量が記されていると考えるのが普通です。同様に、製薬企業も、薬品の製造工程と品質管理試験を頼りに、患者様の信頼に応えられる薬品を作り出さなければなりません。

生物製剤の医薬品開発においては、高品質の製品を製造するための工程が、アスピリンなどの鎮痛薬に代表される低分子医薬品と比べて、あまり明確でないのが実情です。コーヴァンスおよび「セントラルラボ GMP 試験 」モデルに見られるように、ふさわしいパートナーを選ぶことで、生物製剤の検証と製造における一貫した品質への取り組みを円滑に行うことができます。

複雑かつユニークな要素で構成される生物製剤の医薬品には、低分子医薬品よりも大掛かりで困難な分析試験が求められます。たとえば、生物製剤は (i) その一次構造またアミノ酸の結合様式、(ii) その立体的構造また空間における生物製剤の存在様式、(iii) 溶剤中の生物製剤分子同士の関わり、といった点において多面的な構造的特徴を抱えており、これが重要な属性の一つとなっています。したがって、この多面構造を適切に評価することが、個々の生物製剤の分析管理戦略全体を定義するうえでの決定的な要素となります。

プロセスそのものが製品

生物製剤の複雑性を特徴づけるのは、その多面構造だけではありません。医薬有効成分 (API)、また最終的な製品としての医薬品を作り出すためには、生物製剤の製造における生体システム(それ自体が複雑)と複数のステップによる精製プロセスが必要になります。さらに重要な品質特性 (CQA) を識別し数値化するため、多数のステップがプロセス全体にわたって十分に明らかにされ、検証されなけばなりません。

結果分析データは、このプロセスの成果を測定し、それぞれの生物製剤に固有の特性を形成する CQA 関連事項を定義します。これらのデータは、プロセス管理を実証するうえでの基盤となり、さらには製品管理の基礎にもなります。ただし、プロセスおよび製品を十分に明確化するためには、このデータが、承認基準を満たしたこと示す特定のバッチの分析データであるとともに、前臨床試験から発売までをカバーするものでなければなりません。

品質保証部門が監督する分析サポートには、一般 / 特殊タンパク質化学の手法を用いた構造的特性化、同等性検査、GMP 放出および安定性試験などがあります。分析試験は開発ライフサイクルを通じて何度も行なわれ、その期間は何年にも及びます。アッセイの結果が向上して製造工程が進化・拡大するにつれ、この厳格なプロセスは、高品質な製品が製造されていることを示す一貫した予測結果を保証するために、繰り返し行なわれなければなりません。

データの変動を抑える

開発プロセスの品質管理におけるアプローチをいくら厳密かつ系統的に行なっても、データの変動は避けられません。データの過度な変動は、規格外 (OOS) や想定外 (OOT) という結果を招きます。このような品質に関する事象は、試験のラボからラボへの移動など、プロセスが引き継がれる際によく起こります。

また、複数の試験ラボを使用することで、試験の全体的な管理が損なわれる場合もあります。個々のラボにおいて正確性と精度が許容範囲であったとしても、分子のライフサイクル全体を通してすべてのラボから得られるデータ集計には、製品の許容基準に不適合となり得る高い変動が見られる傾向があります。複数のラボで行なわれた試験にありがちなこの分析上の傾向(バイアス)によって、管理が不十分となります。規制当局への申請を成功させるには、早期非臨床治験で用いられた材料と後期フェーズ製造過程との相関を示す必要がありますが、プロセスがこのような状態に陥ることで、これが困難(あるいは不可能)になります。分析試験によって判定されたプロセスおよび製品に対する管理の欠如によって、ロットの同等性と規制当局への登録にマイナスの影響が出る恐れがあります。

分析管理の確立

データの変動を完全に排除するのは無理ですが、管理することによって対応可能な許容範囲に抑えることはできます。分析の手法には、重要なプロセスのパラメータを API および医薬品の CQA と結び付けられるだけの堅牢性が求められます。製品ライフサイクルの初期段階で変動を抑制・管理することで、開発の開始から市場投入までにわたるプロセス管理(また製品管理)の確立が可能となります。

プロセスと製品の管理確立を実現するための最善策として、一つのラボで試験とデータ分析を行なう方法があります。これにより、複数ラボでの試験に伴う分析のバイアス特性を排除します。一元化された分析試験は、質の高い製品登録パッケージとして最大の可能性を提供します。