マウス 4T1-luc2 乳癌モデルにおける焦点放射線​​​​​​​

執筆者:

Chris Bull、画像化部門シニア科学顧問

日付:

 2017年8月

 

Immuno-Oncology 療法の使用は、この 5 年間で目覚ましい進歩を遂げ、放射線療法(RT)や、様々な薬剤と組み合わせた治験が現在進行中です。1放射線療法(RT)は臨床オンコロジー療法の基幹を成すもので、癌患者様の60%が治療過程のどこかでRTを受けています。放射線療法が普及していることからも、効果的な放射線併用療法の前臨床試験が必要であることが分かります。これを実現するには、マウスの腫瘍モデルの放射線に対するベースラインとなる感度が必要です。

乳癌の同系マウスとして最もよく使用されているモデルの一つが 4T1 です。コーヴァンスでは、Immuno-Oncology 新薬の研究を支えるため、4T1-luc2 モデルを特性化しています。当社はこれまでに、4T1-luc2 腫瘍の広範な免疫プロファイリングと、抗 CTLA-4 治療後の顕著な抗腫瘍活性の欠如について報告をまとめています(4T1-Luc2: 新しい Immuno-Oncology 創薬を支える同所性乳癌モデル)。 今月の注目のモデルでは、焦点放射線治療における 4T1-luc2 腫瘍の用量反応性を取り上げます。

コーヴァンスでは、Xstrahl の​​​​​​​小動物放射線研究プラットフォーム (SARRP: Small Animal Radiation Research Platform) を使用しており、解剖学的標的にピンポイントで精度の高い放射線照射が可能です(図 1)。

図 1:治療ベッドにマウスを置き、治療計画のために CBCT を照射。 照射後の CT は治療計画ソフトウェアに取り込まれ、治療計画は各動物に合わせて最適化される。 この例は、皮下腫瘍のあるマウスのアイソセンタと等線量を示す。
図 1:治療ベッドにマウスを置き、治療計画のために CBCT を照射。照射後の CT は治療計画ソフトウェアに取り込まれ、治療計画は各動物に合わせて最適化される。この例は、皮下腫瘍のあるマウスのアイソセンタと等線量を示す。

 

この試験では、マウスの下部乳腺脂肪体に 4T1-luc2 腫瘍細胞を移植し、7 日目に SARRP 機器を使用して放射線治療を行いました。5Gy の焦点放射線の単回照射では、抗腫瘍効果は得られませんでしたが、10Gy と 20Gy の両方で、時間の経過に伴って腫瘍容積の用量依存的な減少が見られました(図 2)。10Gy では、無治療群と比較して約 10 日の腫瘍増殖の遅延が見られ、20Gy では 15 日超の遅延でした。しかし、どの用量でも腫瘍がなくなり生存するマウスはいませんでした。

4T1-luc2 腫瘍への焦点放射線治療における用量反応

 

4T1-luc2 腫瘍への焦点放射線治療における用量反応
図 2:メスの Balb/C マウスの乳腺脂肪体に腫瘍細胞を移植。100~150mm3 の平均腫瘍容積を持つマウスに、治療を行わないか、図で示されるように 7 日目以降に 5Gy、10Gy、または 20Gy の単回照射を行った。A. 時間経過に伴う各グループの平均腫瘍容積。B. 時間経過に伴う未治療の対照群マウスの個々の腫瘍容積。C. 5Gy 照射されたマウスの時間経過に伴う個々の腫瘍容積。D. 10Gy 照射されたマウスの時間経過に伴う個々の腫瘍容積。E. 20Gy 照射されたマウスの時間経過に伴う個々の腫瘍容積。B~E の黒の破線は未治療群の時間経過に伴う平均腫瘍容積を示す。C~E の色のついた破線はそのグループの平均腫瘍容積を示す。

 

体重の減少は、モデルが引き起こすことで知られる肺や胸部への転移に関連した進行疾患が見られたマウスでのみ観察されました。図 3 の時間経過に伴う体重変化の割合では、3 種類の放射線量すべてで忍容性が確認されました。放射線併用研究でこのモデルを最大限に活用するため、コーヴァンスでは適度に活性のある 10Gy の使用を推奨しています。これにより、新たな治療法と併用するために十分な治療期間が確保できます。

図 3:時間経過に伴う体重変化の割合(%)
図 3:時間経過に伴う体重変化の割合(%)

 

高精度の放射線照射とコーヴァンスの Immuno-Oncology の専門知識を組み合わせることで、複雑かつ強力なデザインの研究が可能になります。 コーヴァンスまでお問い合わせになり、当社のサイエンティストにご相談ください。4T1-luc2 またはその他の同系モデルを、標的とする放射線療法技術と手法にどう使用すればいいのかご説明します。

1Kang et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2016) 4:51.


注:各試験は、AAALAC 認定の施設で所定の動物倫理に従って実施されています。