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    • NASH 開発における前臨床の問題に対応するには


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      Published On Apr 12 2016, 3:41 AM

      The pre-clinical phase of development for non-alcoholic steatohepatitis (NASH) drugs faces many challenges. バイオ医薬品会社には、げっ歯類モデルのオプションがいくつかありますが、 NASH 開発における前臨床の問題 - コーヴァンスブログ。分子の画像最善の手法を判断するためには、カスタマイゼーションと迅速さとの対比といった要素を考慮する必要があります。

      課題には以下のようなものが挙げられます。

      • 食習慣:この分野では、どの誘発食習慣が他より優れているかという多数見解がありません。
      • 疾病誘発の期間:食習慣の種類によっては、モデルが NASH のような兆候を見せ始めるまでに、 6 か月から 9 か月かかりります。
      • 翻訳:ヒトの治験で使用される新薬のバイオマーカーはげっ歯類モデルではさらなる検証が必要です。

      こうした課題にもかかわらず、初期スクリーニングで短期モデルを使うことにより、リスクを緩和できます。モデルが疾病の 3 つの段階を移行するにしたがい、多数のバイオマーカーを測定して、脂肪蓄積や線維症などの要因を評価することができます。

      カスタム疾病モデル

      前臨床 NASH 研究で使用される誘発食習慣は高脂肪で補足します。飽和脂肪酸、トランス脂肪酸、果糖、蔗糖などの栄養豊富な食事、さらにはメチオニンやコリンといった他の栄養素の欠乏は、NASH に至るまでの異なる経路の妨害要因となります。この時点では、投与時間と食習慣が異なることにより、結果が違ってきます。

      前治験を始めるにあたり、カスタマイゼ―ションと時間効率のどちらかを選ぶ必要が生じるかもしれません。委託研究機関 (CRO : Contract Research Organizations) のなかには、誘発済みのモデルを提供するところもあり、待ち時間が短くなります。ただし、顧客が特定の誘発食習慣を指定することはできません。

      あるいは、CRO に特定の食習慣でモデルのカスタム化を要請することもできます。このアプローチでは予測が立てやすいですが、時間がかかります。しかし、四塩化炭素 (CCl4) やジメチルニトロソアミン (DMN: dimethylnitrosamine) といった化学物質を使用して肝線維症を誘発した短期モデルから初期スクリーニングデータを入手することも可能です。このモデルは、自社の化合物に抗線維性の特質があるかを評価するのに役立ちます。

      疾病の 3 つのフェーズ

      食習慣により誘発された疾病は 3 つの異なるフェーズを経て進行します。

      (1) 脂肪蓄積(非アルコール性脂肪肝疾、NAFLD: Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) 通常、肝臓の一部を顕微鏡で検査して疾病状態にあるかを判断します。生化学アッセイにより、トリグリセリドの数値が判定できます。MRI を使用した脂質分光法でも、脂質蓄積のデータが得られますが、これは特別な手法でコストが莫大になりかねません。

      (2) NAFLD から NASH への進行。この段階におけるバイオマーカーには、通常、アラニン・アミノトランスフェラーゼ(ALT: Alanine Aminotransferase)などの高水準の肝臓酵素が含まれます。肝臓の壊死や細胞自然死に関連付けられるマーカー、サイトケラチン-18 (CK-18) は、脂肪過多の状態にあった肝臓における炎症の増加に反応し、特定化します。

      (3) 線維症。正常な肝細胞が死ぬと、臓器がそれに反応して線維生組織を生成します。線維症指標は、ヒアルロン酸、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤 1 (TIMP-1)、およぴタイプ III プロコラーゲンのアミノ末端基プロペプチド (PIIINP) の数値を統合したものです。病理学者が肝臓の一部を顕微鏡で観測して、線維症の度合いを評価することもあります。

      疾病が進行するにつれ、炎症性と線維性の変化のため、肝臓内の循環圧が増大します。微小血管内の血流がふさがれて、門脈圧が上がります。そのため、静脈圧測定値が新たな疾病マーカーとなり得ます。

      NAFLD はヒトの体内でゆっくり進行し、発現と進化に何十年とかかります。しかしながら、げっ歯類は極めて短命であり、実験環境下では、疾病の進行に数週間ないしは数か月間しかかかりません。げっ歯類のモデルにおける進行の速さはヒトよりは速いですが、食習慣で誘発したラットの非アルコール性肝疾患の通常の履歴特性の多くがヒトのそれに酷似しています。

      前臨床から臨床へ

      CK-18 やヒアルロン酸などのバイオマーカーの多くはヒトの治験の終点に向けて連携させることができます。たとえば、患者様の血液サンプルを CK-18 および線維症のマーカーとして試験することができます。肝臓の MRI スキャンや門脈圧の測定もできます。

      前臨床から開発後にわたる豊富な経験をもって、コーヴァンスNASH 開発の初期フェーズにおける課題に対応する専門知識を提供できます。

      詳細は、NASH 開発に関する当社ウェビナーをご覧ください。

       

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