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    • Immuno-Oncology におけるバイオマーカーの新たな機会を探る


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      Published On Mar 27 2018, 3:24 PM

      製薬企業は、Immuno-Oncology においてプレシジョンメディシンを提供するうえで、Immuno-Oncology におけるバイオマーカーの機会 バイオマーカーへの依存を強めています。バイオマーカーを利用すれば、医薬品開発の速度が上がり、全体的なコストを削減することができます。また、スポンサーは誤った治療をより早く特定することができるため、安全でない、または不活性な化合物を用いたコストのかかる後期の治験にリソースを使わずに済みます。さらに、これらの試験は患者様により良いアウトカムをもたらし、企業は償還に関して確かな主張をすることが可能になります。

      けれども、バイオマーカーを発見するには膨大な時間とリソースが必要となります。開発の効率が上がるため、費用は大きな問題にならないかもしれませんが、企業は治療と試験を同時に開始できるようにするため、医薬品と診断のスケジュールを慎重に調整しなければなりません。Immuno-Oncology においてバイオマーカーを有効に活用するには、技術、ワークフロー、そして商業的な要因がとても重要になってきます。

      バイオマーカーを成功させるには

      医薬品開発におけるバイオマーカーは 5 つのカテゴリーに分けられます:

      • 医薬品が標的にヒットするかを判断し、経路への影響の変化を測定。バイオマーカーは、治療の作用機序を評価し、生物学的有効薬量を定義するのに役立ちます。
      • 医薬品に反応する可能性が最も高く、副作用が発現しにくい患者様を特定。これらのテストは、治療前に必要なコンパニオン診断としても、医師だけが情報を得るために実施する補完的診断としても実施できます。
      • 医薬品に対する抵抗力がある、あるいは、抵抗力を付けることができる患者様を特定。たとえば、患者様が抵抗力に関連する遺伝的異常を有しているかどうかは変異分析で分かります。
      • 特定の治療とは無関係に病患の進行を予測。 Tests such as CellSearch® and MammaPrint® fall into this category.
      • 市販の LDL やウイルス負荷などの診断テストで評価できる登録評価項目を承認。

      1998年から2016年までの間、米国食品医薬品局(FDA)は 167 剤のオンコロジー医薬品を承認しました。しかし、コンパニオン診断を伴う治療はわずか 10% に過ぎません。 Examples include the cobas® EGFR Mutation Test v2 for use with osimertinib, PD-L1 IHC 22C3 pharmDX with pembrolizumab and FoundationFocusTM CDxBRCA with rucaparib.

      成功する試験では、治験時に大きな効果があります。つまり、予測バイオマーカーを持つ患者様は、それを持たない患者様よりも治療に大きく反応します。非臨床にてこのような診断があるので、通常は PCR や免疫組織化学などの確立された技術を使って単一検体を試験します。

      Key case studies: YERVOY® and erdafitinib

      One example of a drug that has benefited from pharmacodynamic biomarker studies is YERVOY® (ipilimumab).2011年に転移性悪性黒色腫に対する FDA 承認を受けたこの治療薬は、ヒト細胞傷害性 T 細胞関連のタンパク質 4(CTLA4)をブロックする抗体です。

      作用機序を判断するため、研究員が YERVOY 投与前後の患者様の細胞組織内におけるバイオマーカーを研究しました。腫瘍をヘマトキシリン・エオシン染色(H&E)すると、投与後にリンパ球浸潤が増加したことが分かりました。治療の恩恵を受けた患者様は、そうでない患者様と比べて、ベースラインでの FoxP3 や IDO 遺伝子の発現量が高い結果となりました。この H&E 染色結果は、薬剤がより多くのリンパ球を腫瘍に引き付けることを示しました。また、重要なことに、この研究では Immuno-Oncology 化合物で治療した腫瘍が縮小する前に拡大することも FDA に対して実証しました。IDO や FoxP3 を用いた試験では、これまでに免疫系による攻撃を受けていた腫瘍がより大きな効果を得ていたことが示されました。

      スポンサーは有効な医薬品を開発するのと同時に正しいバイオマーカーを特定しなければならないため、予測バイオマーカーを見つけることは困難です。フェーズ 1 までに予測バイオマーカーが分からないと、こういった試験の採用は手遅れになりがちです。

      関連する例として、低分子 FGFR 阻害剤であるエルダフィチニブ剤が挙げられます。予測バイオマーカーを発見するため、240 本のガン細胞株に投薬し、どの腫瘍が医薬品に敏感であったか、あるいは、抵抗力を示したかを判断しました。FGFR1、FGFR2、FGFR4 の過剰発現は敏感性とのつながりがあり、RAS/RAF 変異は抵抗力に関連付けられました。これは、その後のフェーズ I 治験でも、治療に良く反応した患者様には FGFR 経路の過剰発現を引き起こした変異があったことが確認されました。

      医薬品と診断開発の調整

      医薬品開発とコンパニオン診断の開発を同時にリリースできるよう調整することは一つの大きな課題です。製薬企業は、臨床研究とアッセイ開発の管理面では診断パートナーのみならず、CRO にも大きく依存することがよくあります。2 つの製品は、承認を行う FDA グループが別であったとしても、規制に対する足並みを揃えていなければなりません。最終的に、パートナーは、各開発段階でアッセイに適切な検証を実施しなければなりません。

      適切な試験を定義するためには、スポンサーは以下の 3 つの要素を考慮すべきです:

      • 開発者は評価する検体、関連技術、特異性や感度などのアッセイの解析特性を特定する必要があります。
      • このプロセスは、サンプル回収から結果の提出までに及びます。重要な検討事項には、サンプル要件、前後解析、運動ステップの時間があります。血清と血漿サンプルの違いでさえ極めて重大であり、この処理の時間が全体の所要時間を延ばすこともあります。
      • スポンサーは、中核市場に使えるテクノロジーがあるかどうか、全体のコスト構成、機器の採用から償還までを評価しなければなりません、 たとえば、試験が高額すぎたり、扱いにくい機械を必要とする場合は、成功の見込みはありません。

      コーヴァンスは、バイオマーカー発見からコンパニオン診断の市販化に至るまで包括的なバイオマーカーサービスを提供しています。当社の専門家は 550 種以上のアッセイを扱っており、ゲノム試験、次世代シーケンシング、解剖学的病理学、免疫組織化学、フローサイトメトリーなどのソリューションをご利用いただけます。

    カテゴリ: 医薬品開発 タグ: , , , by をブックマーク permalink