包括的な自己投与薬物依存性試験のデザイン | パート 2

シリーズ序論

規制当局は、脳まで浸透して CNS 活性を持つ薬物(親薬物または主要代謝物)について、その治療指標にかかわらず依存性評価を義務付けています。薬物依存の可能性評価に関するこのシリーズでは、規制機関が求める非臨床 GLP 依存性評価の試験タイプ、すなわち自己投与、薬物弁別、および身体的依存の試験を、コーヴァンスのチームがいかにして正確かつ有効に設計、設定するかをご紹介します。今回はこのシリーズでは初めて、医薬品の依存性や中毒性の可能性を試験する包括的な自己投与試験を設計・開発する方法を取り上げます。  

自己投与試験について - 試験薬の強化効果の評価 

自己投与試験は、レバー押し行動を維持させる強化効果が医薬品に認められるかどうかを評価するものです。2017年版の業界評価に関する FDA ガイダンスは、「動物が薬剤を得るためにある行動課題に積極的に取り組んでいる場合、その薬剤は人間にとっても満足感が得られる可能性が高い」としています。

自己投与薬物依存性試験の試験フェーズ

この記事では、規制機関の要件を満たす有効な依存性試験の設計と実施における以下のフェーズについて、コーヴァンスの事例と社内データを用いて考察します:

  • 訓練薬 / 自己投与フェーズ:研究モデルに対し、訓練薬に適した強化を定率(FR)スケジュールで行いながら、レバーを押すと訓練薬(報酬)が得られることを学習させます。
  • 生理食塩水を用いた消去フェーズ:レバー押し行動を消去するため、訓練薬を生理食塩水に差し替えます。
  • 試験薬代用フェーズ:生理食塩水を試験薬の再獲得に差し替え、訓練と消去のフェーズで使用した強化スケジュールでのレバー押し行動を評価します。
  • 強化の累進比率(PR)スケジュール:試験薬の有効性強化の評価のたびに、FR スケジュールで得た結果を補完するために行われます。 

自己投与データ

この記事では、ケタミン、ヘロイン、アンフェタミンなどの薬剤に関連して過去に行われた自己投与試験についての社内データも紹介します。

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