代謝物同定(MetID)

代謝物のプロファイリングと同定は、新しい化合物の創薬研究と開発における重要なステップです。代謝物同定(MetID)試験では、クリアランスの機構が分かるだけでなく、潜在的活性や反応性代謝物の存在の分析、化合物に固有の代謝物、不均衡性の代謝物の観察ができるため、分子の生体内変化を理解するうえで有益です。 

非臨床代謝物同定

  • ソフトスポット同定
  • In vitro 種間比較
  • 前臨床 AME / ADME

臨床代謝物同定

  • ヒト AME
  • 臨床代謝物同定
  • In vivo 種間比較

環境代謝物同定試験

  • 農薬代謝物同定

MetID の作業をスピードアップさせるなら 高速の MetID リードオプティマイゼーション ソリューションをお選びください

リードオプティマイゼーションによって化合物の生体内変化を理解すると、リード候補の特性が強化されます。また、情報に基づいた意思決定をより早く下せるようになり、コスト増大につながる開発の遅れを回避することができます。

  • MIST、ICH M3、EMA / FDA の各 DDI ガイドラインに沿った初期比較、種間試験情報を入手(前臨床毒性試験用動物種の正しい選び方なども含む)
  • 標的を絞った修飾でクリアランス特性を改変
  • 薬物間相互作用の潜在リスクを低減
  • 反応性代謝物を低減
  • 固有または不均衡性の潜在的ヒト代謝物を早期に同定
 

MetID 技術

  • HPLC / UPLC
  • 高分解能質量分析
  • QToF、Orbitrap
  • イオン移動度分離​​​​
  • 分別捕集​​​​​​​
  • オンライン / オフライン無線検出 
  • 薄層クロマトグラフィー代謝物分離
  • NMR(パートナーにより提供)

  • MetID のための補完的手法

    • 基質マッチング:異種間の基質を照合することで基質の影響を抑え、代謝反応を比較しやすくします。
    • 重水素交換:重水素化された移動相を用いて代謝を特性化し、-NH、-OH、-COOH などの交換可能な陽子を目立たせます。異性体代謝物の構造解明、差別化に有益です。
    • 三塩化チタン:塩化チタン(III)からアミンを還元し N-オキシドを確認します。
    • 代謝物の分離:特定の代謝物を分離し、同定を容易にします。
    • 酵素脱共役:一般的には、β-グルクロニダーゼ(リンゴマイマイなど)によって酵素を培養し、アグリコンを放出する代謝物を脱共役させて提示されている代謝物に関する追加的な情報を得ます。特定の酵素を使用すれば、硫酸塩やグルクロニドなど個別の複合体を調べることができます。
    • TLC:代替のクロマトグラフィー法による二次的手法。1 次元または 2 次元で、手動もしくは自動化されたプレートスポッターを用いて実施することができます。

    一般的なバイオロジックス試験

     
    • オリゴヌクレオチド - 可能な型:単鎖、二本鎖、siRNA、非天然修飾、ターゲティング構造、修飾リン酸化糖
    • ペプチド - 合成または修飾(通常 10〜15 のアミノ酸)。通常は放射性標識が必要です。
    • 抗体薬物複合体 - In vitro 前臨床 ADME 評価。通常はペイロードへの代謝、またはペイロードとリンカーへの代謝を調べます。

    MetID 試験 & 規制ガイダンス

     

    代謝物同定試験は、医薬品や医療機器開発のあらゆる過程で行われます。上記の試験で生成されるデータで、DMPK 試験に関する次の規制ガイドラインへの対応が可能になります。 

    •  ICHM3 - ヒト治験に向けた非臨床安全性試験のためのガイドライン
    • 医薬品の販売承認(Marketing Authorization for Pharmaceuticals)(2008年)
    • 薬物代謝物の安全性試験に関する業界向け FDA ガイダンス(Safety Testing of Drug Metabolites Guidance for Industry)(2016年)
    • EMA DDI